L’organisation sociale de l’Écureuil gris est basée sur une hiérarchie de dominance entre les individus de même sexe, de sexe différent et selon les âges : les mâles dominent les femelles, les adultes dominent les subadultes et les jeunes. Des groupes d’individus peuvent être stables au cours du temps sur une surface donnée. Une femelle en oestrus est courtisée par un ou plusieurs mâles pendant plusieurs jours avant l’accouplement. Elle s’accouple généralement avec le mâle dominant, mais peut également être fécondée par plusieurs mâles.
Lors de la mise bas, les femelles s’isolent et sont agressives envers les autres individus durant l’élevage des jeunes.
Les nids de l’Écureuil gris sont constitués, comme ceux de l'Écureuil roux, d’un amas de petites branches feuillues placées sur une bifurcation de branches principales ; en général couverts, les nids d’été sont plus sommaires que ceux de l’hiver. Ils utilisent également des cavités présentes dans les arbres.
Mâles et femelles marquent leur domaine vital de manière aléatoire par le dépôt d’urine ou par des secrétions glandulaires.
La surface du domaine vital varie de 0,5 ha à plus de 20 ha, mais elle est généralement inférieure à 5 ha. Celle des mâles est 1,2 fois supérieure à celle des femelles. Les domaines vitaux sont plus grands au printemps et en été, en relation avec l’activité sexuelle des animaux, ces variations concernant davantage les mâles que les femelles. Les domaines vitaux des juvéniles, plus petits que ceux des mâles adultes, sont égaux voire supérieurs à celui des femelles adultes. Les domaines vitaux des individus présentent un fort recouvrement. Leur surface est réduite lorsque les densités en individus augmentent. La territorialité n’est pas démontrée chez l’Écureuil gris, bien que des adultes puissent défendre leur centre d’activité en automne.
L’Écureuil gris est un rongeur diurne qui se déplace au sol avec aisance. En comparaison à l'Écureuil roux (Sciurus vulgaris), il est moins agile dans les arbres, vraisemblablement en relation avec son poids (2 fois plus lourd que l'Écureuil roux). Au printemps, en été et en automne, il est actif principalement 2 heures après le lever du soleil et 2 à 5 heures avant le crépuscule. Au cours de l’hiver son activité est réduite (< 35% de la journée en hiver, contre > 70% en été). Les femelles sont plus actives que les mâles au printemps et en été, et inversement en automne et en hiver.
L’activité principale en automne et au printemps est la recherche de nourriture (> 75% du temps). Comme la plupart des écureuils arboricoles, l’Écureuil gris montre une moindre activité par forte pluie, par vent violent, lors d’une couverture neigeuse, ou lors de températures extrêmes.
Les pics de comportements agressifs sont observés au printemps et en automne, correspondant aux périodes de dispersion (avril-mai et juillet-octobre). Les mâles dispersent sur de plus longues distances, et ceci plus fréquemment que les femelles. Des déplacements de masse sont occasionnellement observés en automne lors de pénuries alimentaires, les individus étant capables de traverser des rivières, des lacs.
L’Écureuil gris est un rongeur omnivore pouvant consommer une grande variété d’items. Son régime est constitué de fruits secs (noisette, noix, gland, faîne,…), de bourgeons, de fleurs, de fruits charnus, de baies, de graines et chatons de conifères, d’écorce, de sève, mais aussi de champignons, d’insectes en été, voire également d’œufs, d’oisillons et de batraciens.
Comme l'Écureuil roux, il enterre des graines, des fruits secs dans un trou de quelques centimètres de profondeur, qu’il retrouvera plus tard lors de sa recherche de nourriture.
En Amérique du Nord, les accouplements ont lieu en décembre-janvier-février et en mai-juin. Chez cette espèce, l’ovulation est induite par la présence d’un mâle fertile ; les femelles en œstrus sont fécondables sur une période de 8 heures environ.
Après une gestation de 44 jours, la femelle met bas 2 à 3 jeunes en moyenne (8 au maximum). La plupart des femelles ne font qu’une portée par an. Cependant, dans de bonnes conditions d’alimentation, un quart à un tiers d’entre elles peuvent faire une 2ème portée dans l’année. A la naissance, les jeunes sont nus, sourds et aveugles, et pèsent entre 13 et 18 g. Le sevrage commence à 7 semaines et est complet à 10 semaines. Le poids adulte est atteint à 8-9 mois.
Le sexe-ratio des jeunes à la naissance est proche de 1 (autant de mâles que de femelles), puis il est variable pour les juvéniles et les adultes, soit en faveur des mâles, soit en faveur des femelles selon les études.
La plupart des femelles atteignent leur maturité sexuelle entre 10 et 16 mois et peuvent se reproduire jusqu’à l’âge de 8 ans, voire plus dans certaines régions. Les mâles sont matures entre 8 et 11 mois, mais leur maturité peut être retardée à 2 ans en présence de mâles adultes.